Der Verfasser des Jahrbuchs des Kloster Pegau(„Pegauer Annalen“) berichtet in der Familiensage des Grafen Wiprecht des Älteren von Groitzsch von einer „Burg Posduwlc im Pommernlande“, die dem Zusammenhang nach offenbar bereits im 11. Jahrhunderts bestanden hat. In den Urkunden des Mittelalters lautet die Schreibweise des Namens u. a. „Pozdewolk“ (1177, 1178, 1216), „Posduwolc“ (1195), „Pozwolc“ (1241), „Poswalc“ (1260, 1322) und „Poswalk“ (1260, 1276, 1355). Der Name der Stadt setzt sich zusammen aus den Silben „Poz“ (slaw. für Ringwall im Sinne einer Landschaftsbezeichnung) und „wolc“ (Wolf) und steht demnach für „Stadt des Wolfes“, offenbar Bezug nehmend auf den dänischen Fürsten Jarl Wolf, der um 1000 in diesem Gebiet eine Herrschaft gegründet haben, später aber vertrieben worden sein soll.  Die Schreibweise „Pasewalk“ taucht in den Urkunden erstmals 1240 auf. Die erste urkundliche Erwähnung als Stadt („civitas“) stammt aus dem Jahre 1276, allerdings gilt als sicher, dass Pasewalk das Stadtrecht schon früher, vermutlich kurz nach 1250 erhalten hat.

Pasewalk gehörte von jeher zu Pommern, war aber stets ein Spielball der territorialen Interessen der pommerschen Herzöge und der brandenburgischen Markgrafen, so dass die Herrschaft mehrmals wechselte. Im Jahr 1250, nach dem Vertrag vo n Landin kam Pasewalk unter brandenburgische Herrschaft und wurde 1354 von den Pommern zurück erworben.

Der mittelalterliche Stadtkern bildete eine Ellipse und bestand aus der von Wenden gegründeten Unterstadt mit der Nikolaikirche (1176 erwähnt) sowie einer sich daran anschließenden neueren, von deutschen Siedlern gegründeten Oberstadt mit der Marienkirche.

Bereits 1192 wurden ihr durch den brandenburgischen Markgrafen Ott o II. weitreichende Handelsrechte verliehen.

Mit der Schaffung einer Stadtbefestigung erreichte die bauliche Entwicklung der Stadt im 14. Jahrhundert vorläufig ihren Abschluss, da die ständigen Kriege eine Ansiedlung außerhalb der Stadtmauer nicht gestatteten. Die Einwohner lebten im Mittelalter in erster Linie von Landwirtschaft und Brauerei (Herstellung von Bier unter dem Namen Pasenelle, schon 1385 weithin bekannt) sowie dem Handel mit diesen Erzeugnissen. Als einzige einst uckermärkische Stadt war sie Mitglied der Hanse und trat nach schweren inneren Unruhen 1535 zur lutherischen Lehre über.

Während des Dreißigjährigen Krieges wurde Pasewalk, das sich schon bald nach der Landung der schwedischen Eingreifarmee in Deutschland unter deren Schutz gestellt hatte, im September 1630 von kaiserlichen Truppen gebrandschatzt und nahezu komplett zerstört. Die schwedische Garnison, nur zwischen 150 und 300 Mann stark, hatte sich als zahlenmäßig viel zu schwach erwiesen, um die weitläufige mittelalterliche Stadtbefestigung ausreichend zu bemannen und wurde von den rund 3.000 Mann zählenden Angreifern bis auf den letzten Mann niedergemacht.  Mit dem Westfälischen Frieden 1648 wurde die Stadt Schwedisch-Pommern zugeordnet.

Nach dem Nordischen Krieg kam die Stadt 1720 zu Preußen und gehörte bis 1945 zur Provinz Pommern.

Der preußische König Friedrich Wilhelm I. förderte nach 1720 den Wiederaufbau der nach dem Dreißigjährigen Krieg und mehreren Stadtbränden noch teilzerstörten Stadt, indem er z. B. Bauholz aus den königlichen Forsten zur Verfügung stellte. Außerdem verlegte er das Ansbach-Bayreuth-Dragonerregiment in die Stadt (1721), aus dem später das Pommersche Kürassier-Regiment „Königin“ Nr. 2, hervorging. Das Regiment diente nicht nur dem Schutz des im westfälischen Frieden zugesprochenen neuen Territoriums, sondern bildete fortan auch einen nicht zu unterschätzenden Wirtschaftsfaktor für die Stadt. Das Regiment genoss in Preußen ein hohes Ansehen, nachdem es 1745 während des zweiten Schlesischen Krieges bei Hohenfriedberg (Schlesien) einen vorentscheidenden Sieg gegen Österreich errang. Die hohe Wertschätzung kam dadurch zum Ausdruck, dass die jeweilige preußische Königin Chefin des Regiments war. Von 1795 bis 1806 diente Ferdinand von Schill, der in der Grünstraße 17 wohnte, als junger Leutnant in diesem Regiment. Ab 1882 wurde am Stadtrand eine großzügige Kasernenanlage im Backsteinbau errichtet (heute Landratsamt), so dass die bis dahin bestehende „Einquartierung“ von Soldaten in die Wohnungen der Einwohner aufhörte.

Ebenfalls um 1720 kam es auf Betreiben des preußischen Königs zur Ansiedlung von Hugenotten, die zahlreiche neue Gewerbe einführten und damit für eine Belebung des noch vom Dreißigjährigen Krieg zerstörten Landstrichs sorgten. Besondere Bedeutung hatte der bis dahin in der Region noch unbekannte Tabakanbau. Pasewalk entwickelte sich im 18. Jahrhundert zum Hauptumschlagplatz für uckermärkischen Rohtabak.

Seit 1812 setzte eine jüdische Zuwanderung aus dem Osten ein, bis etwa 1855 waren es mehr als 300. 1834 erbaute die jüdische Gemeinde auf dem Hof ihres Grundstücks in der Grabenstraße eine Synagoge (Einweihung 23. Oktober 1834). Die Gemeinde zählte zu dieser Zeit 135 Personen. Hinzu kam ein jüdischer Friedhof, der heute noch mit einigen Grabsteinen existiert. Ein bedeutender jüdischer Unternehmer war Paul Behrendt († 1939), der in Pasewalk eine große Eisengießerei betrieb (z. B. Kanaldeckel).

Begünstigt durch die vorangegangenen Reformen des preußischen Staates setzte im ersten Drittel des 19. Jahrhunderts ein allmählicher wirtschaftlicher Aufschwung ein, der mit einem deutlichen Bevölkerungsanstieg einher ging.

Ein wesentlicher Impuls für die wirtschaftliche Belebung ging von dem Umstand aus, dass ab 1825 die Postlinie Berlin – Stralsund in Pasewalk nach Stettin abzweigte (bis dahin von dem nördlicher gelegenen Ueckermünde aus), so dass es zu einem Verkehrsknotenpunkt wurde. Erhebliche Erleichterungen für den Handelsverkehr brachte der Ausbau der Landstraßen Pasewalk – Stettin ab 1829, Pasewalk – Anklam – Demmin – Greifswald – Stralsund ab 1832 und Pasewalk – Prenzlau ab 1834.

Auf Betreiben der pommerschen Provinzialregierung kam es 1835 zur Gründung der Städtischen Sparkasse. 1838 wurde aus sozial- und ordnungspolitischen Erwägungen eine Armen- und Beschäftigungsanstalt gegründet, aus der später das städtische Krankenhaus hervorging.

Die bürgerliche Revolution 1848 begleiteten die Einwohner mit Volksversammlungen und Vereinsgründungen. Es bildeten sich der konservative „Konstitutionelle Verein“, der in treuer Gesinnung für König und Vaterland nur geringfügige Korrekturen zulassen wollte und vornehmlich aus Handwerkern, Ackerbürgern, Geistlichen sowie ehemaligen Soldaten bestand. Die Befürworter der Bewegung gründeten den liberal-demokratischen „Politischen Verein“, der seine Anhänger vor allem unter Kaufleuten und Beamten fand.

1863 erhielt Pasewalk Anschluss an die Strecke Angermünde–Anklam der Berlin-Stettiner Eisenbahn-Gesellschaft. Nach Schaffung der Bahnverbindung Stettin–Neubrandenburg 1863/67 stieg der Ort zu einem Eisenbahnknotenpunkt auf, wodurch die einheimische Wirtschaft weitere Impulse erhielt. 1853 wurde die Straßenbeleuchtung eingeführt, um 1855 erhielt Pasewalk eine Telegraphenanstalt, 1864 erteilte die Stadt die Konzession zur Errichtung einer privaten Gasanstalt, die 1904 vertragsgemäß in städtisches Eigentum überging.

Im Jahre 1870 erfolgte die Gründung des Vaterländischen Frauenvereins, eines der ersten von einer Vielzahl gleichnamiger Vereine in ganz Deutschland und der älteste in Pommern, in dem sich in erster Linie die Ehefrauen und Töchter der gutsituierten Offiziers- und Beamtenfamilien um soziale Belange kümmerten (Vorläufer des Deutschen Roten Kreuzes).

Zum Ende des 19. Jahrhunderts veränderte sich die Stadt nicht nur optisch durch eine Vielzahl von Neubauten außerhalb der historischen Stadtbegrenzung, sondern auch in ihrem sozialen Gefüge. War Pasewalk bis dahin vor allem eine Stadt der Ackerbürger, gaben nun das Handwerk und Gewerbe, die Beamten und die Kaufleute der Stadt das Gepräge. Tabak-, Stärke- und Kartoffelflockenfabriken sowie der Holzhandel prägten das Bild. Auch der Bahnhof mit einem bedeutenden Güterumschlag bildete einen Wirtschaftsfaktor. Vorübergehend hatte auch die Ueckerschiffahrt Bedeutung, wo vor allem Mauersteine aus den Ziegeleien im nördlichen Kreis Ueckermünde verschifft und am Bahnhof Pasewalk umgeschlagen wurden. Um 1900 überschritt die Einwohnerzahl erstmals die Grenze von 10.000 (1827: 4.869) und stieg bis 1939 auf rund 12.500 an.

Im Ersten Weltkrieg blieb die Stadt selbst zwar von Zerstörungen verschont, es verloren aber 310 Pasewalker ihr Leben auf den Schlachtfeldern. Nach einer Senfgasverletzung mit kurzzeitiger Erblindung wurde 1918 Adol f Hitler als 29-jähriger Gefreiter in ein (1938 zu einer „Führerweihestätte“ ausgestaltetes) Reservelazarett nach Pasewalk verlegt, wo er die Kapitulation Deutschlands im Ersten Weltkrieg erlebte. Auf der Grundlage eines auf unsicherer Beweislage basierenden amerikanischen Geheimdienstberichtes (1943) entstand die These, dass Hitlers Sehstörung mit auffälligen psychischen Reaktionen einhergegangen sei, sodass er in Pasewalk dem Chefpsychiater Edmund Forster vorgestellt worden sei (siehe dazu den Artikel Adolf Hitlers Psychopathographie). Hitler selbst sponn in seinem Buch Mein Kampf die Legende, die Nachricht von der Revolution habe ihn bewogen, eine Rolle in der Politik zu übernehmen („Ich aber beschloß, Politiker zu werden“). Neueren Forschungen zufolge wollte Hitler die Tage in Pasewalk eher nachträglich zu einer Art „pseudoreligiösem Erweckungserlebnis“stilisieren.

Nach Ende des Ersten Weltkrieges verlor Pasewalk einen Teil seiner Garnison, anstelle der Kürassiere beherbergte es seitdem drei Schwadronen des Reichswehr-Reiterregiments Nr. 6.

Zwischen den Weltkriegen bildete Pasewalk einen Umschlagplatz im Handel mit landwirtschaftlichen Produkten aus den benachbarten Dörfern des Kreises Ueckermünde und der Uckermark. Fabriken für landwirtschaftliche Maschinen, Eisengießereien und eine leistungsfähige, modern eingerichtete Mühle prägten das Gesicht der Stadt.

Elektrizität hielt in Pasewalk erst nach dem Ersten Weltkrieg Einzug. Kanalisation und Wasserleitung wurden 1926 geschaffen. Vor den Toren der Stadt ließ der später zum Ehrenbürger ernannte Kommerzienrat Emil Krüger einen Stadtpark anlegen.

1933 erfasste die antisemitische Kampagne auch Pasewalk, die während der Novemberpogrome 1938 im Brand der Synagoge und Verwüstung des jüdischen Friedhofes gipfelte. Die meisten Juden verließen Pasewalk unter diesem Druck. Am 12. Februar 1940 wurden die letzten verbliebenen Juden des gesamten Regierungsbezirks Stettin in das besetzte Polen deportiert.

Im Zweiten Weltkrieg erlitt die Stadt infolge der Offensive der Roten Armee am 25./26. April 1945 schwere Zerstörungen. Das Stadtzentrum wurde dabei weitgehend vernichtet, die mittelalterliche Stadtbefestigung blieb jedoch – soweit noch vorhanden – erhalten.

Die ersten Nachkriegsjahre dienten fast nur der Enttrümmerung. Der Neuaufbau begann 1948. Bis 1955 entstanden 160 und von 1955–1961 weitere 278 Neubauwohnungen. Ab 1961 begann auch in Pasewalk die Großblockbauweise (1962–1966: 803 Neubauwohnungen). Am Südrand entstand 1957–1965 mit einem Kostenaufwand von 18 Millionen MDN ein neues Kreiskrankenhaus (heute Asklepios-Klinik)

Nach Kriegsende kam Pasewalk zum Land Mecklenburg-Vorpommern und wurde 1950 Verwaltungssitz des neu geschaffenen gleichnamigen Kreises, der im Zuge der Auflösung der Länder in der DDR 1952 Teil des Bezirkes Neubrandenburg wurde.

Am 1. November 1989 erlebte Pasewalk erstmals eine Demonstration mit anschließender Kundgebung, in deren Mittelpunkt Kritik an den gesellschaftlichen Zuständen stand. Die Kundgebung war unter der Regie der Kirche und des Neuen Forums organisiert worden. Seitdem fanden anfangs mehrmals wöchentlich Rathausgespräche statt, in denen sich die Parteikader sowie die Mitarbeiter der städtischen Verwaltung den Fragen und der Kritik der Einwohner stellen mussten.

Seit 1990 zum neukonstituierten Bundesland Mecklenburg-Vorpommern gehörig, war die Stadt 1994-2011 Verwaltungssitz des Landkreises Uecker-Randow. Die Innenstadt wurde im Rahmen der Städtebauförderung seit 1991 gründlich saniert.